6月10日，Repotrectinib在中國被正式宣布授與三項開創性治療法判定;

Repotrectinib 的機理是甚么?在如遍地開花的抗惡性腫瘤藥中，它有兩個甚么樣的機能定位?離贏得核準掛牌上市還有假使?這首詩期望能剖析呵呵那些問題。

1 一箭三雕的 Repotrectinib：ROS1、TRK、ALK都是機理

肺癌病人要想用上抗惡性腫瘤藥，要要有機理。抗惡性腫瘤藥的機理，是惡性腫瘤里有DNA變異的蛋白質。對于Repotrectinib而言，機理不只是兩個，而要有四個：ROS1，TRK和ALK。這四個機理有兩個特征：都是介導！DNA變異造成后，介導的特異性會進一步增強，這也便是引致惡性腫瘤依泉的其原因。

為甚么兩個抗惡性腫瘤惡咒對抗四個變異的DNA呢?

如果把介導的特異性中心再就是一把鎖，所以抗惡性腫瘤藥就是鎖匙，但這把鎖匙不是用以偷車的，而要用以鎖車的。介導被關上之后，就喪失了機能，惡性腫瘤就喪失了依泉的動力系統。

那些DNA變異有多兩極化呢?

ALK和ROS1的變異，主要出現于穿鞘細胞核胃癌( NSCLC) 病人中，ALK變異 相較較為常用許多，死亡率約5%，ROS1的 異構化變異死亡率為 2%以內。在其他的許多惡性腫瘤中，也有那些變異的出現，比如說在一種較為少見的少年兒童間彎果大細胞核肉瘤，90%的會有ALK變異陰性。

引致TRK介導特異性暴增的NTRKDNA結合變異，出現在約1%的虛擬瘤中。甚么是虛擬瘤?惡性腫瘤大體上分成三類，兩類是血漿、淋巴系統的惡性腫瘤，余下的都是虛擬瘤，包括常用的胃癌、乳癌、結胃癌和腎結石。

看上去，那些變異都很小眾，如果把肺癌再就是兩個大蛋糕，所以有那些變異的病人，只是只是一塊小蛋糕。但是，考慮到肺癌的基數較為大，即便只是一小塊蛋糕，實際病例數也不少。

比如說說胃癌，這是全球最常用的肺癌，每年有200萬新增病例, 中國每年也有78萬新增病例，而80%～85%的胃癌都是NSCLC。因此，每年有上萬的新增病人，都可以從ROS1抗惡性腫瘤治療獲益。

便是因為這個其原因，雖然蛋糕看著挺小，還是吸引了新藥研發的投入，并且許多抗惡性腫瘤藥物已經贏得掛牌上市核準。

表：已經核準掛牌上市的ALK、ROS1、NTRK 抗惡性腫瘤藥

在已經核準的抗惡性腫瘤藥中，針對ALK變異的最多，在中國都已經出現了三代同堂的盛世。很顯然，作為后來者，Repotrectinib可能連喝湯的機會都沒有了。

對于其他的變異，美國也有抗惡性腫瘤藥贏得核準。Repotrectinib 究竟有甚么優勢和資本，可以參加對小蛋糕的搶食呢?

2 Repotrectinib的優勢 ：克服耐藥變異

以ROS1為例，克唑替尼是美國FDA核準的第兩個抗惡性腫瘤藥，于2016年批注用于有ROS1變異的NSCLC病人。臨床試驗結果顯示，經克唑替尼治療后，病人客觀緩解率為72%，中位 PFS 為 19.3 個月，中位 OS 為 51.4 個月。

克唑替尼可以說是第一代ROS1抗惡性腫瘤藥，病人在使用了克唑替尼之后，會出現耐藥，病情就惡化進展了。耐藥的其原因，是介導出現了耐藥性變異，讓一代抗惡性腫瘤藥失效，需要新一代的抗惡性腫瘤藥趕緊頂上來。

如果把機理蛋白質上的鎖匙孔想象成一張嘴，所以這張嘴要吃進去的是能量分子(ATP)，贏得這個能量分子之后，機理蛋白質才能行使機能，促進惡性腫瘤的依泉。抗惡性腫瘤藥的原理就是擋住ATP，不讓機理蛋白質贏得能量。

惡性腫瘤有一點跟病毒較為像：特別容易造成DNA變異。因為DNA變異，機理蛋白質也就容易變形。使用第一代抗惡性腫瘤藥治療肺癌之后，原來的惡性腫瘤被控制住了，但如果機理出現了變形，抗惡性腫瘤藥就會喪失了作用，所以攜帶那些變異的惡性腫瘤就會有生長優勢，逐漸取代原來的惡性腫瘤，病人的病情就表現為惡化。

機理蛋白質出現變形的部位，也可以在鎖匙孔內較深處，抗惡性腫瘤藥這把鎖匙，本來插入鎖匙孔里，搶占的是ATP的位置，但是在蛋白質變形之后，根本無法有效地插入。相比之下，ATP因為小，還是能夠進入，給惡性腫瘤提供能量，讓其又能瘋狂生長。這后面一種變異，叫做看守變異(gatekeeper mutation)(注：這個看守，不是看大門的看守，更像是內哨，看住的是內部ATP的結合位點。)在ROS1機理上，L2026M變異就屬于看守變異。

與一般的抗惡性腫瘤藥相比， Repotrectinib是不一樣的煙火!不管是出現了溶劑前沿變異，還是看守變異，Repotrectinib都一如既往地有特異性。

為甚么呢?

--Repotrectinib有抗耐藥變異的優勢，是因為個頭較為小，不管是溶劑前沿變異還是看守變異，都不影響Repotrectinib進入鎖匙孔，鎖住機理蛋白質。

大塊頭可能有大智慧，小個子其實更靈活。

----圖：Repotrectinib屬于小個子抑制劑，抗癌特異性不容易受到變異的影響(原始圖片來自Turning Point Therapeutics 網站)

3 Repotrectinib的臨床效果究竟如何？

根據分子檢測指南的建議，非鱗狀 NSCLC 病人都應該進行 ROS1 異構化檢測，晚期病人如果發現變異，就應該使用ROS1抗惡性腫瘤藥。Repotrectinib能抗耐藥變異，對最初出現的ROS1變異也是有效的。

針對有ROS1變異的穿鞘細胞核胃癌晚期病人，已經開展了1/2期臨床試驗(TRIDENT-1)。根據今年4月所公布的臨床試驗結果，在71名未接受過抗惡性腫瘤治療的病人中，經盲態獨立中心影像(BICR)評估并經確認的客觀緩解率(cORR) 為 79% ( 95% CI: 68, 88)，其中4名病人達到完全緩解( CR, 6%)。這是兩個不錯的數據。

目前臨床研究的數據也同時表明，在使用Repotrectinib作為第一手治療后，病人能夠贏得長久的緩解!在治療6個月后隨訪時，91%的病人有持續緩解(DOR);在進行過18個月隨訪檢查的病人中，持久緩解率為76%!作為參照，在同類藥物說服書上，18個月時的持續緩解率只有38%。

TRIDENT-1臨床研究有一部分是在中國區展開的，這部分的數據也非常不錯。數據表明，在ROS1陰性的穿鞘細胞核胃癌中國亞組人群中，經Repotrectinib一線治療之后，cORR為91%。在四個已經接受過其他治療的病人群里，cORR為36% 至67%。

在安全性方面，病人對藥物的耐受性較為好，大多數與治療相關的不良反應，都是輕度的(1～2級)，沒有出現4～5級不良反應。在380例參與TRIDENT-1臨床研究的病人中，治療期間出現的最常用的不良事件是頭暈，總體死亡率為61%，其中76%的頭暈最高級別為1級。在287例接受2期劑量治療的病人中，安全性特征與整體一致。

在臨床試驗中，有部分病人是有NTRK變異的虛擬瘤病人，在6個評估過治療效果的病人中，3人贏得了客觀緩解，ORR 為50%。

4 能入腦，也是Repotrectinib的兩個優勢

一代抗惡性腫瘤藥對腦轉移不能說無效，但是效果有限。克唑替尼也是ALK變異的抗惡性腫瘤藥，在治療相關的NSCLC病人時，對于腦轉移的ORR一般只有20%以內。所以，病人在治療后出現進展(惡化)，一般也會伴隨著腦轉移病灶的進展。在針對ROS1變異的2期臨床試驗中，不管有沒有腦轉移，克唑替尼治療后的ORR沒有差別，但是對于有腦轉移的病人，無進展生存(PFS)要低于無腦轉移的病人。

Repotrectinib是兩個能入腦的藥物。在動物實驗中，Repotrectinib能夠有效地抑制惡性腫瘤的腦轉移。在1期臨床試驗中，總共有6個病人有可以評估的腦轉移病情，在接受治療之后，四個病人的腦轉移病灶都贏得了緩解，客觀緩解率為100%。

5 離掛牌上市還有假使？

雖然Repotrectinib有優勢，但是如果沒有核準掛牌上市，所以即便有優勢，也無法轉化為病人的獲益，也無法轉化為銷售額。

Repotrectinib離掛牌上市還有假使呢?

盡管Repotrectinib能一箭三雕，從臨床治療的需要來看，Repotrectinib聚焦的機理只是ROS1和NTRK。

我們先來看看其他的ROS1和NTRK抗惡性腫瘤藥是怎么贏得核準的。

2016年3月，美國FDA核準了克唑替尼，用于治療為ROS1陰性的轉移性 NSCLC。這個核準所基于的臨床試驗，只是兩個單臂試驗。臨床試驗的主要終點，只是ORR，達到了66%，緩解時間中位數為18個月。

2018年11月，美國FDA 加速核準 了拉羅替尼，作為治療NTRK變異陰性的虛擬瘤病人的抗惡性腫瘤藥。這是兩個不限癌腫的核準，任何虛擬瘤，只要有敏感型的NTRK變異，都可以使用拉羅替尼來治療。拉羅替尼的核準基于兩個55人的單臂臨床試驗結果，主要終點也是ORR，治療贏得的ORR為75%，39%的病人的緩解時間持續了一年以上。

以上那些核準，沒有哪兩個有3期臨床試驗結果，也沒有要求使用總生存（OS)這個金標準。

實際上，為了縮短藥物的掛牌上市時間，FDA已經建立了非常靈活的機制，但 加速核準實質上是有條件核準，理論上在核準后也會有3期試驗，如果在實際使用中發現效果不佳，也會撤回核準。

并不是所有藥物都能贏得加速核準，只有持有 FDA開創性治療法、 快速通道、加速審批等認證的在研藥物，才能有這樣的機會。

截至2022年5月，Repotrectinib已經先后贏得FDA三項開創性治療法和四項快速通道認證。有了那些認證，Repotrectinib可以憑借2期臨床試驗的結果贏得FDA的核準。所以，如果一切順利，所以Repotrectinib可以在今年遞交新藥申請(NDA)。

6 年銷售峰值預計可達12億美金

克唑替尼全球銷售額在2017年達到5.9萬美元，但是其中包括了對ALK變異陰性病人的治療。此后，不管是ALK變異還是ROS1變異，克唑替尼都面臨著強大的競爭壓力。2021年的年報顯示，克唑替尼的年銷售額仍有4.93萬美元。

恩曲替尼2019年才在美國贏得核準，銷售才剛剛起步，目前預測年銷售峰值為7萬美元。Repotrectinib與恩曲替尼同樣都是主要針對ROS1、NTRK，所以恩曲替尼的銷售額可以作為參考。

因為Repotrectinib未來可以用于耐藥性變異，所以適用范圍應該更廣，治療ROS1變異陰性病人的ORR數據也更好，可以彌補許多后來者的劣勢，如果病人的治療持續時間更長，也能更進一步提高藥物的銷售額。基于那些考慮，Repotrectinib有可能超過 恩曲替尼，達到12億年銷售峰值。但是， Repotrectinib面臨著巨大的競爭壓力，要達到12億的峰值，需要盡快贏得耐藥性適應癥的核準，也需要盡快能成為一線用藥。

對于Repotrectinib而言，現在最重要的是完成臨床試驗，提交新藥申請。一切努力，皆是序曲。

(來源：新視線)

責任編輯：于安緒