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介紹微生物3D列印，從這首詩已經開始

發布時間：2022-06-15 11:01:25瀏覽：7072點贊：

3D列印溶入了各個領域，并助推技術創新，引起了亞洲地區工業的革新,微生物3D列印是3D列印控制技術在微生物科學應用領域中的交疊應用應用領域，具備關鍵的科學研究象征意義及應用應用領域發展前景。利用3D列印控制技術既能制做國際標準數學模型，也能為患者度身訂制內部結構緊湊的術后底板等。透過磁共振（CT）或是磁共振（MRI）等藥理學光學控制技術對患者骨缺損足部展開掃描器獲得所須要的底板數學模型，隨即采用二維列印機展開列印成形。這是現代的成形控制技術相去甚遠的。近幾年，二維列印控制技術在醫療保健器械應用領域內獲得了應用應用領域，主要包括顱面移殖、冠齒復原、implantation電子元件、醫療保健電子設備、麻醉數學模型、腎臟列印、抗生素數據傳輸數學模型、肌腱工程建設底板各方面的應用應用領域。二維列印控制技術雖然其可度身訂制性，內部結構和裂隙移動性和可A43EI235E多種不同金屬材料等優點受了科學研究相關人員的廣為高度關注。而此態勢也為很多具備開創性的化療計劃及電子設備的發明者提供更多了意念。

接下來我們會詳細介紹肌腱工程建設應用領域內目前可用于二維列印的微生物金屬材料，主要包括它們各自的優缺點和列印國際標準。同時雖然不同的列印機能夠列印的微生物金屬材料不盡相同，所以我們也對二維列印機的種類及成形原理展開了簡要概述。我們希望該篇綜述能夠鼓勵更多的科研團隊發明者新的微生物金屬材料，最終使得二維列印控制技術在肌腱工程建設應用領域獲得更大發展。1.3D列印控制技術分類介紹微生物金屬材料能否被列印這與所采用的二維列印機器有很大關系。不同的列印機對金屬材料的要求不盡相同。在微生物科學應用領域，主要采用的列印機分為四種類型：光固化立體印刷控制技術、熔融沉積列印控制技術、選擇性激光燒結控制技術、直接漿料擠壓控制技術。熔融沉積和直接漿料擠壓控制技術，是兩種常用的制備肌腱工程建設底板的辦法。直接列印的漿料有些是與水或是低沸點溶劑（二氯甲烷(DCM)、二甲亞砜（DMSO）混融的聚合物溶液，有些是在擠出后能快速揮發的聚合物溶液，或是一些水凝膠能夠在擠出后依然維持原來的內部結構。透過二維列印成形的水凝膠在擠出后能夠透過觸變行為、溫度感應或是交聯等方式維持形狀。對于熔融沉積和直接列印來說，分辨率可達到在XY平面噴嘴尺寸25微米，層厚200-500微米。通常情況下這兩種方法在列印長的沒有支撐的或是有尖銳突出部分的數學模型時有問題。擠出的細絲沒有足夠的強度來立即支撐出自身，所以在沒有支撐的部分會出現松弛或是完全倒塌的情況。為介紹決而此問題，有時在列印的過程中也添加填充金屬材料，在列印完成之后用溶劑溶掉或是高溫煅燒掉。

粒子熔化的二維列印控制技術在工業原型生產中已經獲得了應用應用領域，主要包括選擇性的激光燒結沉積控制技術和粒子粘連控制技術，它們不僅能列印聚合物、陶瓷、金屬及其A43EI235E金屬材料，還能賦予其獨特或復雜的內部結構。選擇性激光燒結控制技術采用有特定方向的激光使聚合物或是金屬粒子達到其熔點以上溫度，從而使粒子熔化在一起。激光束會根據電腦數學模型分層處理，從頂部已經開始使粒子熔化成形，并不斷重復此步驟達到最后的效果[3]。選擇性激光控制技術成形較慢、成本較高，而且須要采用大量金屬材料，但是其能夠在單一機床上成形多種不同金屬材料的能力使其在很多制造應用領域中依然占據用武之地。粒子粘結控制技術也被稱作非方向性的激光燒結控制技術，其主要原理與選擇性激光燒結控制技術類似。但是與激光使粒子熔化不同，粒子粘結控制技術采用液態的粘結劑溶液使粒子粘結，進而透過高溫煅燒獲得二維固體。選擇性的激光燒結控制技術和粒子粘連控制技術已經在矯形或是口腔外科等硬組織工程建設應用領域獲得利用。立體平板印刷控制技術是將紫外光或是激光穿過能光致聚合的液態聚合物，使其形成單一的堅硬的聚合物簿膜。在聚合后，基板下降到溶液中，這樣新的樹脂能夠在列印的表面上流過，在上方聚合。在所有列印控制技術中，立體平板印刷具備最高的分辨率，現代的立體平板印刷分辨率達到25微米，而微米級的立體平板印刷和高精確的立體平板印刷控制技術分辨率達到了單微米級別。然而雖然立體平板印刷雖然其只能在紫外光下交聯、延伸的后成形優點、缺乏合適的力學性能、樹脂在最后容易被堵塞，和最關鍵的缺乏相關可用于立體平板印刷控制技術的微生物相容性及微生物降解性的金屬材料，使得其在藥理學應用領域缺乏發展空間。但近幾年雖然一些天然的或合成的可交聯的微生物金屬材料的發現，給立體平板印刷在組織工程建設應用領域中的應用應用領域提供更多了很大機會。

圖1 如何列印一只耳朵

2.二維列印微生物醫療保健器械金屬材料分類在過去的十幾年中，二維列印控制技術獲得了迅速的發展，這也讓其在很多新應用領域中獲得應用應用領域，更是吸引了醫療保健電子設備和組織工程建設應用領域的目光。雖然二維列印能夠以短時間、低成本為患者度身訂制特定的醫療保健產品，這也使得二維列印控制技術在未來的個人醫療保健時代有極大的發展發展前景。目前，已經有很多微生物金屬材料透過二維列印的方式制備肌腱工程建設底板或是其他一些醫療保健產品等。在本環節中，我們將針對不同的列印控制技術須要的金屬材料性能展開整體概述，并重點介紹目前已經應用應用領域過的微生物金屬材料及其優缺點。2.1 陶瓷基漿料微生物醫療保健器械活性陶瓷能夠模擬自然骨的礦物相、內部結構和機械性能，是理想的仿生骨復原金屬材料。目前應用應用領域3D列印機直接列印陶瓷金屬材料有很大難度，因為液態的陶瓷金屬材料數量很少，而且其熔點遠在熔融沉積列印方式所能承受的范圍之外。另外，雖然陶瓷金屬材料缺乏光敏優點，因此不適用于光固化立體印刷控制技術。應用應用領域選擇性激光燒結列印系統也很難列印出高密度又多孔的內部結構。直接擠壓式的二維列印控制技術是目前列印陶瓷金屬材料最有發展前景的方法，陶瓷粉體必須有合適的顆粒粒徑（通常情況下10-150微米），和合適的粘結溶液，使其易于列印成形。羥基磷灰石粉末被應用應用領域于二維列印中，這和其礦物相中磷酸鈣的大量存在有關。透過聚丙稀溶液一層一層濺射到HA粉末上，隨即展開燒結完成固化過程，這樣我們就獲得了羥基磷灰石的聯接體。透過燒結，其抗壓強度(0.5-12Mpa)可達到人體松質骨的最低要求。將其移殖到小鼠數學模型中，8周后底板邊緣已經開始有新骨生成，內部也有類骨質和血管長入。但盡管人工骨底板性能優異，但距離臨床采用國際標準仍然相差甚遠。

微生物玻璃是內部分子呈無規則排列狀態的硅酸鹽的聚集體，金屬材料中的組分能同微生物體內的組分互相交換或是反應，最終形成與微生物體本身相容的物質。科學研究者透過細胞和動物實驗對微生物活性玻璃展開了一些列科學研究，發現微生物玻璃具備優越的自降解性能，其離子產物能增強成骨細胞的增殖分化和激活成骨基因的表達。為了有效化療腫瘤相關的骨缺損病癥，Lu等[9]首先制備了磁性納米粒子改性的介孔微生物玻璃，并將其與殼聚糖混合，制備獲得多孔A43EI235E底板。該A43EI235E底板具備良好的骨再生和光熱化療功能，在腫瘤相關骨缺損的化療中有著巨大的應用應用領域價值。

圖2 超彈性人工骨

2.2 微生物醫療保健器械高分子金屬材料醫療保健器械高分子列印金屬材料具備非常優異的加工性能，可適用于多種不同列印模式，并且具備良好的微生物相容性和降解性，使得其成為二維列印微生物金屬材料中的主力軍。不同的列印控制技術須要設定不同的金屬材料列印參數。比如熔融沉積列印所采用的是熱塑性的高分子金屬材料，只需將原金屬材料拉成絲狀即可列印，但其直徑通常在1.75mm左右，并且要具備很快的固溶轉變性能，以保證在擠出前迅速熔化，擠出后能迅速冷卻。光固化立體印刷列印控制技術須要漿料呈液體狀態，且具備光敏優點。目前最受科學研究者青睞也是被應用應用領域最多的二維列印高分子金屬材料是可降解的脂肪族聚酯類金屬材料，如聚乳酸（PLA）、聚己內酯（PCL）等。聚己內酯是一種半晶型高聚物，曾經一度被拋棄，直到組織工程建設和二維列印的興起，PCL也再度走上歷史舞臺。聚己內酯在被加熱時有優異的流變性能及粘彈性，這使得其成為以熔融沉積為原理的列印機最主要應用應用領域的金屬材料之一。

聚己內酯在體內能夠穩定存在長達六個月，隨即在逐步降解，且副產物對人體無毒無害。聚乳酸是一種線型熱塑性脂肪族聚酯，具備良好的微生物相容性和微生物降解性。但雖然聚乳酸的降解是由酯鍵水解實現的，同時雖然乳酸的釋放導致了周圍體液環境中PH值的下降。這些酸性副產物易引起組織炎癥及細胞死亡。為了改善而此問題，科學研究者們將聚乳酸與微生物陶瓷A43EI235E，來制備A43EI235E底板，以提高其微生物響應性和阻礙酸性環境的形成。Ion等利用3D列印控制技術制備了一種新型的磷灰石-硅灰石/聚乳酸(AW/PLA)A43EI235E內部結構，該A43EI235E內部結構與皮質骨和松質骨的性質相匹配。體外細胞實驗的結果表明， AW/PLAA43EI235E底板能夠有效促進大鼠骨髓基充質干細胞的增殖和成骨分化。在大鼠顱骨缺損數學模型中，A43EI235E底板表現出良好的骨整合與促進新骨形成的能力。除PLA及PCL外，聚丙烯（PPF）是光固化成形中被科學研究最深入的能夠微生物降解且能夠光致交聯的聚合物金屬材料之一。通常情況下列印的漿料要與富馬酸二乙酯DEF溶劑混合，同時也要加入光引起劑。溶液的粘度和PPF與DEF的比值對列印過程和底板的力學性能有很大的影響。聚醚醚酮（PEEK）雖然其熔點在350℃，所以只能透過選擇性激光燒結列印控制技術來成形。但熔點高也賦予了PEEK 抗熱性，使其能夠在高溫蒸汽殺菌時依然保持穩定。但是作為微生物金屬材料來講，PPEK缺乏對組織工程建設有利的骨整合性，不能與自然骨很好地結合，所以容易引起一些排斥反應，而且價格偏貴[12]。2.3 水凝膠漿料水凝膠是水溶性高分子透過化學交聯或物理交聯形成的聚合物，具備二維交聯網絡內部結構，同時自身也容納了大量的水。水凝膠具備可調節的強度、降解性、可功能化修飾等性能，并且可作為一種軟性金屬材料從而仿生細胞外基質的微環境，這使得水凝膠在醫療保健應用領域具備廣闊的應用應用領域發展前景，可用來制備二維或二維的組織工程建設底板和抗生素的可控釋放等。常用的二維列印的水凝膠漿料主要分為三類：一類是由天然聚合物制備的，比如藻朊酸鹽、瓊脂、明膠、纖維素、膠原蛋白、絲素蛋白、透明質酸等；一類是由合成的聚合物制備的，比如聚丙烯酰胺、聚氨酯、聚乙二醇等；另外一類是由合成聚合物和天然聚合物構成的A43EI235E水凝膠類漿料。在水溶性合成聚合物中，醫療保健器械聚乙烯醇（PVA）在組織工程建設應用領域應用應用領域較為廣為。PVA具備良好的微生物相容性，無毒易降解，能在95℃時溶于水，形成凝膠狀，且粘度很大。Zhang等制備了孔道互相連通的MBG/PVAA43EI235E底板金屬材料，PVA的加入顯著加強了金屬材料的韌性。以鼠顱骨脊梁骨缺損為數學模型的動物實驗結果也顯示出MBG/PVA底板具備優異的骨誘導活性，能促進骨缺損處新骨生成和血管生成。

目前，已經有很多實驗將細胞與3D列印的微生物底板共培養，實驗結果也表明細胞能夠在多種不同二維底板上存活，并且比普通二維培養的效果要好。但這僅僅是細胞與金屬材料的二維作用，并沒有將細胞直接置于列印系統中。將細胞直接與漿料混合展開列印作為一個嶄新的思路也引起了科學研究者們的廣為高度關注。天然水凝膠具備良好的細胞相容性。其性質組成與細胞外基質相類似，表面粘附蛋白質和細胞的能力弱，幾乎不影響細胞的代謝過程。能包裹細胞，輸送養分和分泌代謝物。Andrea等測試了不同比例構成的I型膠原蛋白和透明質酸的微生物墨水配方，確定了一個最佳配方，在支持微生物活性的同時允許微生物列印，并且支持原生細胞-基質的相互作用。他們將該配方應用應用領域于包含人類原代肝細胞和肝星狀細胞的3D肝組織構建中，并測試了對乙酰氨基酚(一種常見的肝臟毒物)的作用。科學研究結果表明，甲基丙烯酸甲酯型膠原蛋白和硫醇型透明質酸的結合產生了一種簡單的、可印刷的微生物墨水，這種微生物墨水能調節間質細胞的生長，并且對抗生素化療有適當的反應。

圖3 細胞微生物列印

3. 結論與展望二維列印控制技術有很大的應用應用領域發展前景，但是成為微生物醫療保健器械應用領域的主力成員還有很多問題須要解決。其中一個問題在于二維列印機自身能力的局限性，盡管其列印速度及列印精度已經有了很大的提高，但是在很多情形下依然不能達到最佳水平。另外一個主要問題在于可選擇的微生物金屬材料的局限性。盡管很多能列印的金屬材料都具備自己的優勢，但是用于移殖的金屬材料既要滿足生理條件的要求，又要與人體有一個良好的應答反應。通常情況下，理想的骨科移殖金屬材料須要具備如下優點:（1）可列印性，（2）微生物相容性，（3）優異的力學性能，（4）良好的降解性，（5）副產物無毒且可降解，（6）良好的組織仿生性能。不同種類的列印機對金屬材料的要求也不盡相同，而且這些優點有時候很難全部滿足。例如，在肌腱工程建設中，一各方面須要強度高的底板金屬材料以滿足成骨細胞的增長和承受載荷，但是這也導致了底板降解困難的問題。一些強度低的軟性金屬材料容易列印并且容易降解，但是卻不能應用應用領域于承重足部。一般情況下，二維列印的漿料雖然其自身的硬度與天然骨接近被應用應用領域于骨骼和軟骨復原應用領域。從根本上講，微生物金屬材料的選擇要在其各項性能上展開選擇平衡，以獲得理想的金屬材料。聚合物微生物漿料已經被廣為地科學研究了，尤其是價格低廉的彈性體，如PLA和PCL。這些金屬材料有很好的微生物相容性和機械性能，被廣為地用作基底金屬材料。在未來的科學研究中，除了這些還要注重聚合物金屬材料的降解性、脆性和細胞相容性等等。陶瓷金屬材料，如HA和β-TCP，現代上就被認為是硬組織工程建設底板的理想金屬材料，現在也越來越多地被應用應用領域到陶瓷和聚合物A43EI235E金屬材料的科學研究中，陶瓷金屬材料的添加能夠提高底板的強度，并且提高A43EI235E金屬材料的微生物學性能。水凝膠微生物漿料的發展和列印系統讓我們越來越接近列印多功能的、搭載細胞的數學模型系統中，也給了我們希望，有朝一日能夠實現腎臟列印。而此過程已經由對超分子水凝膠漿料的科學研究就已經開始了。最后，二維列印控制技術要想真正地應用應用領域于醫藥應用領域，如何展開大規模生產、如何控制質量、如何克服管理障礙都是須要解決的問題。雖然前路道阻且長，但二維列印在組織工程建設和醫藥應用領域終將大放異彩！

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